Le corps humain comptent environ 30 trillons de cellules. Alors que les cellules matures exercent une fonction spécifique dans l'organisme (structure osseuse, contraction musculaire, détection de la douleur, ...), les cellules souches permettent le renouvellement des cellules matures perdues au cours du vieillissement ou suite à un stress. Les cellules matures sont issues des cellules souches par un processus appelé différenciation. Pour les puristes, la différenciation cellulaire consiste à libérer les potentialités ou les capacités de plasticité d'une cellule souche, afin de la spécialiser dans une fonction donnée de l'organisme (1).
Regardons de plus près dans cet article les potentialités et les capacités des cellules souches pluripotentes.
Potentialités des cellules souches pluripotentes
Les cellules souches pluripotentes peuvent donner naissance à tout type de cellule de l'organisme, à l'exception des cellules placentaires, contrairement aux cellules souches totipotentes. Comme les cellules souches pluripotentes ont des capacités de plasticité élevées, leur épigénome présente une hypométhylation globale de l'ADN et est considéré comme très ouvert et libre de toute spécification de lignée (2, 3). En effet, les cellules souches expriment constamment à faible niveau la plupart de leur génome, tandis que les cellules matures expriment à haut niveau une partie spécifique de leur génome (1).
Ainsi, les cellules souches pluripotentes sont constamment stimulées par divers facteurs moléculaires micro-environnementaux, dont :
FGFs
WNTs
TGFb superfamily
at leurs antagonistes spécifiques (4)
Un déséquilibre de ces facteurs dû à une variation du microenvironnement cellulaire, amène les cellules souches pluripotentes à se différencier. Ensuite, les cellules souches pluripotentes rencontrent une première voie de la différenciation vers :
ectoderme (peau et nerfs)
mésoderme (os et muscles)
ou endoderme (la plupart des organes internes).
La différenciation peut s'accompagner de chimioattraction et de migration cellulaire. À noter qu'une lignée cellulaire reprend tous les états cellulaires que traverse une cellule différenciée/mature à partir de la cellule souche dont elle est issue.
Spécification de la lignée des cellules souches pluripotentes.
Au cours du processus de différenciation, des facteurs moléculaires provenant de l'environnement cellulaire orientent et spécialisent les cellules dans diverses voies de différenciation, tout en perdant des potentialités. Ainsi, les cellules souches pluripotentes deviennent des cellules souches multipotentielles, puis des cellules progénitrices, puis des cellules précurseurs (ou unipotentes), et enfin des cellules matures.
Alors que les cellules matures ne prolifèrent pas, les cellules souches pluripotentes peuvent s'auto-renouveler, ce qui permet théoriquement de maintenir un pool de cellules souches immatures tout au long de la vie. Cependant, de nos jours, la présence de cellules souches pluripotentes dans les tissus adultes fait l'objet de controverses (5, 6). Il est admis que des cellules souches pluripotentes sont présentes dans l'embryon, mais que la plupart des cellules souches adultes ont passé au moins la première étape de différenciation pour devenir multipotentes.
Tout en conservant certaines potentialités, les cellules souches multipotentes sont considérées comme des cellules souches spécifiques à un tissu. Le problème est que les cellules souches multipotentes in vivo ne sont pas entièrement caractérisées, qu'elles sont hétérogènes et qu'il peut être difficile de les isoler purement des tissus natifs et de les maintenir en culture à long terme (7, 8). Les cellules progénitrices sont les cellules les plus prolifératives de l'organisme, ce qui permet une augmentation rapide du nombre de cellules pendant le développement des tissus ou après une lésion tissulaire. Cependant, les cellules progénitrices présentent une spécialisation élevée et sont difficiles à conserver dans des cultures à long terme.
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Plasticité des cellules matures
Alors que la communauté scientifique pensait que le processus de différenciation était séquentiel, unidirectionnel et irréversible, certaines preuves des capacités plastiques des cellules matures ont été apportées. En effet, les adipocytes peuvent se convertir entre un phénotype UCP1- blanc (stockage des acides gras) et un phénotype UCP1+ beige (consommation des acides gras) en réponse au froid/chaud, aux catécholamines, à l'exercice, au régime alimentaire et autres.
En outre, les cellules musculaires lisses vasculaires peuvent passer d'un phénotype synthétique à un phénotype contractile (10). Un processus de commutation ou de conversion a également été décrit pour les cellules de Schwann entre un phénotype myélinisant et un phénotype non myélinisant à la suite de lésions tissulaires (11). Par ailleurs, certains processus de trans-différenciation ont également été décrits entre un linéage et un autre. Par exemple, on a décrit des myofibroblastes adipocytaires présentant un pôle cellulaire positif pour les vésicules graisseuses, et un pôle riche en microfilaments du côté opposé (12). La trans-différenciation fibroblastique-adipocytaire a également été induite artificiellement par la délétion de NPC2 dans des fibroblastes dermiques humains (13).
Pourtant, la preuve indiscutable de la réversibilité du processus de différenciation a été démontrée en 2007. L'équipe de Yamanaka a démontré pour la première fois que l'état mature d'une cellule humaine pouvait être inversé en un état pluripotent en induisant quatre facteurs moléculaires clés (14). Yamanaka a baptisé les cellules ainsi obtenues "cellules souches pluripotentes induites". Ces travaux ont été récompensés par un prix Nobel de médecine en 2012 et ont suscité de nouveaux espoirs en médecine régénérative.
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Références
1. Zipori, D. The nature of stem cells: state rather than entity. Nat. Rev. Genet. 5, 873–878 (2004).
2. Yagi, M., Yamanaka, S. & Yamada, Y. Epigenetic foundations of pluripotent stem cells that recapitulate in vivo pluripotency. Lab. Investig. J. Tech. Methods Pathol. 97, 1133–1141 (2017).
3. Leitch, H. G. et al. Naive pluripotency is associated with global DNA hypomethylation. Nat. Struct. Mol. Biol. 20, 311–316 (2013).
4. Li, L. & Xie, T. Stem cell niche: structure and function. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 21, 605–631 (2005).
5. Gao, L., Thilakavathy, K. & Nordin, N. A plethora of human pluripotent stem cells. Cell Biol. Int. 37, 875–887 (2013).
6. Bhartiya, D. Pluripotent Stem Cells in Adult Tissues: Struggling To Be Acknowledged Over Two Decades. Stem Cell Rev. Rep. 13, 713–724 (2017).
7. Sacchetti, B. et al. Self-renewing osteoprogenitors in bone marrow sinusoids can organize a hematopoietic microenvironment. Cell 131, 324–336 (2007).
8. Merrick, D. et al. Identification of a mesenchymal progenitor cell hierarchy in adipose tissue. Science 364, eaav2501 (2019).
9. Rosenwald, M., Perdikari, A., Rülicke, T. & Wolfrum, C. Bi-directional interconversion of brite and white adipocytes. Nat. Cell Biol. 15, 659–667 (2013).
10. Alexander, M. R. & Owens, G. K. Epigenetic control of smooth muscle cell differentiation and phenotypic switching in vascular development and disease. Annu. Rev. Physiol. 74, 13–40 (2012).
11. Jessen, K. R. & Mirsky, R. The repair Schwann cell and its function in regenerating nerves. J. Physiol. 594, 3521–3531 (2016).
12. Dennis, J. E., Carbillet, J.-P., Caplan, A. I. & Charbord, P. The STRO-1+ marrow cell population is multipotential. Cells Tissues Organs 170, 73–82 (2002).
13. Csepeggi, C., Jiang, M. & Frolov, A. Somatic cell plasticity and Niemann-pick type C2 protein: adipocyte differentiation and function. J. Biol. Chem. 285, 30347–30354 (2010).
14. Takahashi, K. et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 131, 861–872 (2007).
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